Влияние пищи на фармакокинетику флураланера при пероральном применении у собак

Методы

Настоящее исследование проведено в соответствии с германским законодательством по защите животных; до начала исследования получено одобрение Этического комитета (номер разрешения 23 177-07 / G 08-4-003). Собаки содержались в загонах в помещении на полу с защитным покрытием; содержание было индивидуальным до трех дней после применения препарата. В течение всего исследования животным был обеспечен свободный доступ к воде и предоставлялся стандартный корм для собак (Bosch Tiernahrung GmbH&Co. KG; сухой гранулированный корм; состав: белки 21%, жиры 6%, сырая клетчатка 7%, сырая зола 6%, влага 10%). 12 здоровых собак породы бигль были распределены по группам, в которых применение препарата осуществлялось после приема пищи либо натощак, причем в пределах каждого пола собак сортировали в порядке увеличения массы тела и распределяли в ту и другую группу попеременно (табл. 1).

Таблица 1. Группы собак, получавших препарат натощак и после приема пищи — оценка фармакокинетических параметров флураланера

В 0-й день всем собакам однократно было введено 25 мг флураланера / кг массы тела перорально в виде жевательных таблеток, содержащих флураланер. Для получения индивидуальной целевой дозы жевательные таблетки разрезались. Таблетки помещались на корень языка, а глотание вызывалось небольшим количеством водопроводной воды.

Обе группы были лишены пищи за 25 часов до применения флураланера. За 15 минут до применения флураланера собакам в группе, получавшей препарат после приема пищи, предложили половину нормального суточного рациона, а непосредственно после применения препарата — вторую половину суточного рациона. Собакам в группе, получавшей препарат натощак, ввели жевательные таблетки флураланера перорально без корма, после чего корм не предоставлялся в течение еще восьми часов. В течение всего исследования собак регулярно наблюдали на предмет клинических симптомов. Ветеринарный контролер исследования оценивал связь выявленных клинических симптомов с лечением флураланером. Все связанные с лечением наблюдения классифицировались как нежелательные явления.

Образцы крови для определения концентрации флураланера в плазме отбирались до введения препарата, а также через 2, 4 и 8 часов, а затем через 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42, 56, 70, 84 и 91 день после его введения. Время отбора проб выбиралось на основе имевшихся фармакокинетических данных (неопубликованные наблюдения) таким образом, чтобы охватить период первоначального быстрого всасывания, перераспределения и длительного выведения в течение 13 недель после перорального применения. Концентрация флураланера в плазме крови определялась с помощью автоматизированной системы твердофазной экстракции, совмещенной с жидкостным хроматографом и масс-спектрометром (онлайн-ТФЭВЭЖХ-МС/МС; предел количественного определения 5 нг/мл). Данный биоаналитический метод прошел валидацию на основе нормативных рекомендаций [5, 6].

Оценка фармакокинетики флураланера основывалась на концентрации исходного вещества в плазме для площади под кривой от 0 до времени отбора последней пробы, концентрация в которой поддавалась количественному определению (через 91 день после введения, AUC0—91д), максимальная концентрация в плазме (Сmах) и время достижения Сmах (tmax). Фармакокинетические параметры рассчитывались с помощью некомпартментных методов (WinNonlin 5.2.1, Pharsight, Маунтин-Вью, Калифорния). AUC0—91д рассчитывался линейным методом трапеций.

Влияние пищи на фармакокинетику флураланера оценивалось путем сравнения средних значений AUC0—91д и Сmах в обеих группах в соответствии со следующими отношениями:

AUC0—91д (после приема пищи)/AUC0—91д (натощак) или Cmax (после приема пищи)/Cmax(натощак). При расчете статистических параметров (язык SAS: справочник, версия 9.3, Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США) в качестве статистической единицы рассматривалась особь животного.

Обсуждение результатов

После перорального применения флураланер быстро всасывался (среднее значение tmax составляло 1 сутки) при приеме как после еды, так и натощак и определялся в обеих группах в течение всего периода исследования (рис. 1). Рассчитанное частное AUC0—91д для двух групп составило 2,5, а частное Сmах составило 2,1; в группе, получавшей препарат после приема пищи, AUC0—91д и Сmах были достоверно выше (табл. 2). Напротив, достоверных различий tmax между двумя экспериментальными группами не зафиксировано (табл. 2). Многие препараты, взаимодействие которых с компонентами пищи проявляется в увеличении степени всасывания, также характеризуются замедлением всасывания [2]. В настоящем исследовании сходство времени достижения максимальной концентрации в плазме как в группе, получавшей препарат после приема пищи, так и в группе, получавшей его натощак, указывает на то, что всасывание флураланера и, соответственно, начало паразитицидного действия при приеме пищи не замедляется.

Пища также может повлиять на распределение препарата, его метаболизм и выведение [3, 4]. Однако схожесть поведения концентрации вещества в плазме в обеих группах настоящего исследования (рис. 1) указывает на то, что кормление собаки не влияет на последующее распределение, метаболизм или выделение флураланера.

4500
4000 Таблетка флураланера, 35 мг/кг МТ, группа приема натощак
Средняя концентрация флураланера в плазме (нг/мл)
Таблетка флураланера, 25 мг/кг МТ, группа приема после еды
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91
Время (дни)

На степень взаимодействия препарата с пищей может влиять рецептура препарата [2, 3]. Однако рецептура таблетки, использовавшейся в настоящем исследовании, эквивалентна рецептуре, разработанной для готового коммерчески доступного препарата; таким образом, результаты настоящего исследования следует считать репрезентативными для взаимодействия с пищей флураланера.

Для некоторых средств биодоступность увеличивается с повышением содержания жира в рационе, в то время как пищевые волокна могут снижать биодоступность препарата [3]. В данном исследовании использовался коммерчески доступный корм с низким содержанием жира и высоким содержанием волокон, поскольку предполагалось, что он способствует снижению влияния рациона на биодоступность флураланера. Однако влияние пищи на флураланер может быть схожим и для других рационов.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры флураланера после перорального введения (25 мг/кг) собакам натощак или после приема пищи

SD — стандартное отклонение.

На взаимодействие лекарственных средств с пищей может повлиять время кормления относительно времени приема препарата внутрь. В настоящем исследовании все собаки в группе, получавшей препарат после приема пищи, полностью съели начальную порцию суточного рациона до применения флураланера и съели остаток суточного рациона вскоре после применения лекарственного препарата. Таким образом, жевательные таблетки флураланера рекомендуется применять во время, незадолго до или вскоре после кормления.

Прием препарата одновременно с пищей может снизить или повысить индивидуальную вариабельность концентрации препарата в плазме [3]. В настоящем исследовании как AUC, так и Сmах характеризовались сниженным стандартным отклонением в группе, получавшей препарат после приема пищи, что указывает на уменьшение индивидуальной вариабельности и является дополнительной причиной рекомендовать введение препарата с пищей.

В настоящем исследовании не оценивалось влияние применения препарата при приеме пищи в объеме меньше полного суточного рациона на фармакокинетику флураланера; тем не менее, сопутствующее употребление меньших количеств пищи также потенциально способно увеличить биодоступность флураланера.

В настоящем исследовании ни в одной группе после лечения не были выявлены клинические симптомы, указывающие на нежелательные явления; таким образом, авторы полагают, что увеличение биодоступности флураланера не приведет к повышению риска токсичности, что возможно в случае других соединений [4]. В подтверждение этого была тщательно изучена безопасность флураланера после перорального введения в высоких дозах, причем высокий терапевтический диапазон флураланера был подтвержден [7].

Выводы

Флураланер — новый мощный инсектицид и акарицид с увеличенной продолжительностью действия по сравнению с имеющимися коммерчески доступными средствами для перорального или наружного применения у собак [1]. Флураланер выпускается в виде жевательной таблетки для перорального употребления; его введение можно упростить путем применения во время, незадолго до или вскоре после кормления. Результаты настоящего исследования показывают, что флураланер быстро всасывается при введении как натощак, так и после приема пищи и обнаруживается в плазме в течение более 12 недель в обеих группах. Пероральное применение флураланера у собак одновременно с полным суточным рационом пищи привело к повышению общей экспозиции препарата в течение следующего 91 дня в 2,5 раза по сравнению с собаками, получившими препарат натощак. Аналогично, максимальная концентрация в плазме накормленных собак была в 2,1 раза выше, чем у собак, получивших препарат натощак.

Применение во время еды более чем в два раза повышает биодоступность препарата, и эта разница является статистически достоверной. По этим причинам жевательные таблетки флураланера рекомендуется применять во время, незадолго до или вскоре после кормления.